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Dysrégulation du systéme opioïde au cours de la dépendance aux opiacés (Florence Noble) par le 04.06.2013.

Dysrégulation du système opioïde au cours de la dépendance aux opiacés

Florence Noble, Directrice de Recherche, CNRS

L’effet des opioïdes est lié à l’action sur les récepteurs mu, delta et kappa

L’essentiel de l’analgésie, de la dépression respiratoire et de la dépendance est lié à la l’action sur les récepteurs mu. Les agents sur les récepteurs mu :
- Ligands naturels : Codéine, morphine
- Semi – synthétique : Oxycodone, hydrocodone, héroïne
- Synthétique : Méthadone, fentanyl

Activation des récepteurs mu par agonistes ; Diminution de l’activité couplée aux protéines G

Internalisation, désensibilisation, sensibilisation : Tolérance et dépendance

A - INTERNALISATION

Après stimulation des récepteurs par agonistes mu, internalisation. Cette internalisation est agoniste dépendant. Elle est importante avec le DAMGO et la méthadone et quasi inexistante avec la morphine

1 - Relation entre la tolérance et l’internalisation des récepteurs : Test de douleur (retrait de la queue) chez le rat

Les animaux reçoivent une injection de Morphine ou de Méthadone, 2 fois/jour, pendant 5 jours (J1 à J5) et la réponse à la douleur est mesurée à J1 et à J5. A J1, la même réponse analgésique est obtenue avec la Méthadone et la Morphine. Par contre à J5, il y a une diminution de cette réponse avec la Morphine (tolérance) mais pas avec la Méthadone. Il existe un lien entre l’internalisation des récepteurs et la tolérance

2 - Relation avec la dépendance

Injection de Naloxone pour faire apparaître les manifestations physiques de sevrage. Les symptômes sont importants chez les animaux traités avec de la Morphine et beaucoup moins avec de la Méthadone : IL y a donc aussi un lien entre dépendance et internalisation des récepteurs.

Peut-on faciliter l’internalisation et donc diminuer les effets de tolérance et de dépendance ?

1 – Tolérance

On donne des doses identiques de Morphine et de Méthadone

Morphine ; Peu d’internalisation
Méthadone à dose très faible ; Un peu d’internalisation
Morphine + Méthadone (à dose très faible) ; Internalisation +++

On peut donc faciliter l’internalisation de la Morphine, en rajoutant de la Méthadone à dose faible permettant de mettre en route le système d’internalisation. Quelles doses ? On a essayé des doses de 5, 20 et 50 mg (aucune de ces doses ne donnent de réponse analgésique dans le modèle utilisé) associées à une dose unique de Morphine qui donne une réponse analgésique. Avec la Morphine utilisée seule au bout de 5 jours, une tolérance est observée. Par contre avec cette dose de Morphine associée avec de la Méthadone (20 ou 50 mg), la tolérance n’apparait pas (elle apparait avec la dose de 5 mg de Méthadone)

2 – Dépendance

On donne de la Naloxone et on mesure le score de sevrage : Sous Morphine seule, le sevrage est maximum, plus faible si on ajoute de la Méthadone à la dose de 50 mg, intermédiaire avec 20 mg de Méthadone et idem avec 5 mg

Utilisation de souris génétiquement modifiées exprimant un récepteur mu muté, qui est internalisé suite à la fixation d’un agoniste (y compris la morphine), puis ensuite dégradé

La tolérance est plus importante et plus rapide chez la souris génétiquement modifiée par rapport aux souris qui possèdent le récepteur mu de type sauvage car une fois que l’internalisation s’est produite, le récepteur est dégradé et ainsi de moins en moins de récepteurs de surface sont disponibles. Ceci peut donc expliquer les phénomènes de dépendance et de tolérance chez les animaux mutés mais pas chez les animaux sauvages (la morphine n’entrainant pas d’internalisation des récepteurs sauvages)

B - SENSIBILSATION

Le couplage récepteurs/Protéine G aboutit à une cascade de réactions permettant la réponse pharmacologique (analgésie par exemple). Peut-on expliquer l’apparition de la tolérance avec la morphine sur le récepteur sauvage par le découplage avec les protéines G (ce qui conduirait à une incapacité à mettre en place la cascade de réactions). La réponse est NON. En effet aucun découplage n’est mis en évidence chez les animaux possédant le récepteur sauvage, alors qu’il est observé chez les animaux possédant le gène muté. Ce phénomène de découplage est aussi appelé désensibilisation

C - DESENSIBILSATION

Autre hypothèse pouvant expliquer l’apparition de la tolérance chez les animaux avec le récepteur mu sauvage ? Le phénomène de sensibilisation

Sensibilisation de 2 systèmes : Un système opposant et un système des neurotransmetteurs

En répétant l’injection de Fentanyl chez des rats, apparaît en premier une analgésie et avec les répétitions, une hyperalgésie apparait peu à peu masquant la réponse analgésique qui reste pourtant la même. Il se met en place un système inhibiteur, analgésique (mettant en jeu les récepteurs mu opioïdes) et d’un système inhibiteur, hyperalgésique (mettant en jeu les récepteurs NMDA)

Tolérance : La tolérance suite à une administration répétée de morphine, diminue en ajoutant des substances antiNMDA

Pour la dépendance, l’expérience produit les mêmes effets

La Méthadone (pour laquelle moins de tolérance est observée qu’avec la morphine) a –t-elle cette action anti NMDA ?

La Méthadone se présente sous la forme de l’énantiomère D et L. Les formes D porteraient l’action anti NMDA et la forme L (exclusivement), celle de l’activation mu

Comme nous l’avons dit précédemment, la coadministration de Méthadone sous forme racémique (D +L) est capable de diminuer les phénomènes de tolérance et de dépendance à la morphine. Peut-on observer la même chose uniquement avec la forme D de la Méthadone (forme avec laquelle on pourrait bloquer les systèmes hyperalgiques, opposants). La réponse est NON. L’action anti NMDA décrite pour la méthadone sur cellule, n’a donc pas un rôle significatif dans les réponses pharmacologiques in vivo

 
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